1860年夏，清军围攻安庆。洪秀全调陈玉成、李秀成西征武昌，以解安庆之围。次年西征失败，陈玉成回救安庆，并派兵入城助守。太平军和清军各派援兵，双方层层交战。9月因太平军城外援军失利，城内弹尽粮绝，安庆陷落，守城太平军一万余人全部战死。
安庆是一八五三年二月二十四日被太平军占领的。同年三月二十日，太平军攻克南京。定为天京。从此，安庆就成为天京的西大门。清王朝于是派重兵围 攻。当时，清军的战略是：第一步攻武汉，第二步陷安庆，第三步夺大京。由于安庆得失关系着天京安危，所以太平军决心保卫安庆。
一八五九年冬，清王朝派湘军领袖曾国藩坐镇指挥，分四路围攻安庆。一八六零年五月，清军水师提督杨载福率水师猛攻安庆下游的重镇枞阳。太平军叛将韦志俊（韦昌辉之弟）挖开枞阳附近的罗德洲和下首的堤坝，引水进入后湖，使得清军得以水陆并进。太平军守将连添福、万宗胜率师奋战，相继阵亡。六月二十日，枞阳沦陷，安庆危急。
英王陈玉成驰援安庆。陈玉成是太平天国后期的重要支柱，当时年仅二十三岁。他十四岁加入太平军，参加过很多战斗，被天王洪秀全誉为“一身是胆的好将领”。一八六零年十一月，陈玉成率军十万多人，自桐城南下，在垌城西南三十里的挂车河与清军李继宜部展开激战.多隆阿指挥的两万清军骑兵主导了战场，陈玉成无法击退遮蔽在安庆与桐城之间的多隆阿骑兵，只得放弃南下。
这时，太平天国的重要领导人对安庆的形势进行了分析。天王洪秀全决定;英王陈玉成率长江北岸各路太平军，经太湖、英山、霍山等地进军湖北;忠王李秀成率长江南岸各路太平军，经江西沿江直上而入湖北。两路大军成钳形前进，直捣清军老巢――武汉。
一八六零年秋冬之间，忠王李秀成率南路大军从太平县出发，经繁昌、石台而入黟县，离曾国藩设于祁门的指挥部只有六十里路。曾国藩惊恐万状，写了一封遗书，准备兵败自刎。可惜。李秀成没有乘胜直捣祁门，也没有按预定的路线向湖北进军，却擅自挥师浙江，转向江西去了，结果失去了良好战机。
一八六一年三月，英王陈玉成率北路太平军从桐城出发，所向披靡，仅用了十二天时间，就连下英山，霍山，进入湖北，十八日攻克黄州。当太平军接近武昌对，城内清军慌作一团，主管粮台的阎敬铭（1817年-1892年）急的欲上吊自杀。驻守安撤太湖的湘军将领胡林翼，在湘军中素有“萧何”之称，也心急如火，料定武昌必失。这时，英国海军提督何伯、参赞巴夏礼打着“保障外商贸易”的幌子，使用外交和武力两手进行干涉阻挠太平军前进，使清军取得了喘息机会，不久又加紧了对安庆的围攻。
一八六一年五月末，清军趁陈玉成到天京请求救兵，不在军中的机会，集结重兵向太平军阵地赤冈岭（在集贤关北五华里，群众称为陈家岭）发动进攻。一周后，四千太平军守军孤立无援，粮绝，营垒被攻破，湘军未留一名活口。紧接着，清军又向菱湖北岸的太平军营垒进攻，八千守军粮食耗尽后向曾国荃投降，全部被斩首。清军直扑安庆城下。
陈玉成从天京回到桐城，八月二十五日，他亲临前线，把军队排成扇形，十路挺进，对安庆进行最后一次救援。太平军将士每人背负着一束茅草，冲到清军的壕沟前，一面砍杀，一面用茅草把沟填平。清军据垒顽抗，集中所有的炮火向太平军密集轰击。太平军前仆后继。壕沟里的尸体一层压着一层，和茅草混在一起，把壕沟都填平了。安庆城中的守将吴定彩，趁陈玉成攻击清军后壕之机，带领一批精锐将士，打开西门，绕过清军的壕沟，向东猛攻清军的新垒。主攻安庆的清军将领曾国藩亲自命令督战部队排在营垒的后方，对后退清军一律格杀，以阻挡太平军前进。如此激战了几个昼夜，安庆城外尸横遍野，连河水也被鲜血染红了。
